면역 글로불린 D 증후군(Hyperimmunoglobulin D syndrome)

면역 글로불린 D 증후군(Hyperimmunoglobulin D syndrome)

개요 (General Discussion)

면역 글로불린 D 증후군 (Hyperimmunoglobulin D syndrome(HIDS))은 드문, 단일유전자의 상염색체 열성 질환으로 림프절병증, 복통 관절과 피부 병변을 동반하는 재발성 열을 특징으로 하는 질환이다. 1984년 Van der Meer 등은 6명의 환자에서 주기적인 열과 지속적으로 다클론성 IgD가 증가해 있는 것을 보고 이 질환군을 처음으로 명명하였다. 이 질환은 재발하는 고열을 보이는 다른 임상 질환군과감별해야 하며 HIDS에서는 열이 영아기 때 시작하여 4-6주마다 염증이 반복되고 한번에 1주 정도 지속되는 것으로 알려져 있다. 그러나 염증 사이에는 증상이 없으며 약 2/3의 환자에서 복통, 설사, 구토, 관절통 또는 비파괴적 관절염, 다양한 피부병, 목의 림프절병 등을 경험하게 된다. 원인 유전자로는 MVK 유전자와 그 산물인 mevalonate kinase (MVK)가 알려져 있으며 이것은 콜레스테롤 합성 중에 생성되는 대사 효소이다. HIDS는 열성 유전 양상을 보이며 표현형은 선천적 대사 이상인 mevalonic aciduria와 다른 것으로 생각되고 있다. 비록 HIDS가 전형적으로 소변에서 mevalonic acid의 농도가 증가되는 것으로 정의되고 각각의 열 발작 시기에 혈청 IgD 농도가 높은 것이 특징이지만 네덜란드에서 발표된 몇몇 논문들에 의하면 혈청 IgD가 반드시 증가하는 것은 아니며 다른 질환에서도 혈청 IgD가 상승해 있을 수 있음을 지적하였다. 따라서 이 질환을 진단하기 위해서는 일반적으로 MVK 유전자 검사를 시행한다. HIDS 증례는 영국, 이탈리아, 터키, 체코, 미국, 일본, 아랍 등 다양한 인종에서 보고되었으나 특히 독일인과 프랑스인에서 많은 것으로 보고되었으며 인터넷 기반의 등록시스템(registry)가 마련되어서 HIDS에 대한 정보를 제공하고 HIDS 증례들을 모으고 있다(www.hids.net).

증상 (Symptoms)

고열이 수일간 지속되고 림프절병증, 비장 비대, 관절통/관절염, 복통, 피부발진 등이 HIDS 환자에서 재발하는 특징적인 에피소드이다. 두통이 발생할 수 있으며 구토나 설사가 복통과 동반될 수 있다. 피부와 관절의 임상 양상은 예외적으로 남아있기도 하지만 다른 증상들은 열이 내려가면서 사라져서 발작 사이에는 증상이 없다.

원인 (Causes)

전형적인 유형과 변이형으로 세분화할 수 있으며, 전형적인 유형은 75% 이상을 차지하며, 유전적 결손이 알려져 있다. 변이형은 비슷한 임상양상을 보이지만, 유전적인 기초가 아직은 확인되지 않았다. 전형적인 면역글로불린 D 증후군은 MVK 유전자의 돌연변이에 의해 야기되며, 상염색체 열성 특성으로 유전된다. 대부분의 사람은 MVK 유전자에 대한 두 개의 다른 결손에 대해 복합 이형접합이다. 변이형은 임상양상은 비슷하지만 MVK 유전자 돌연변이가 없을 때 일컬어진다.

진단 (Diagnosis)

진단은 임상증상으로 HIDS를 의심하는 것으로 시작되는데 대개 생후 첫 1년 이내에 반복적인 열이 발생한다. 이 때 오한, 급격한 체온 상승, 복의 림프절 비대, 구토, 설사를 동반한 복통이 함께 나타날 수 있으며 4-6일 정도 지속된다. 흔한 증후로는 간비장비대, 두통, 관절통, 주요 관절의 염증, 홍반성 반점, 구진, 혈청 IgD 수치의 증가(> 100 U/ml) 등이 있다. 열 발작 후에는 다른 증상들도 없어지며 피부와 관절의 증상은 서서히 사라진다. HIDS에서 전형적으로 소변에서 메발론산의 농도가 증가되며 각각의 열 발작 시기에 혈청 IgD 농도가 높은 것이 특징이지만 혈청 IgD가 반드시 증가하는 것은 아니다. HIDS가 의심되더라도 IgD는 정상일 수 있으며 특히 어린 아이들에게 있어 더욱 그러하다. 발병기간 동안 소변을 수집하여 크로마토그래피법(chromatography)으로 메발론산의 증가를 증명확인 할 수 있다. 발열 기간 동안 적혈구 침강 비율이나 반응성 단백질, 혈청 IgD 수치가 증가할 수 있다. 분자유전학적 검사로 MVK 유전자의 돌연변이를 확인할 수 있다. MVK 유전자는 상염색체 열성으로 유전된다.

산정특례 진단기준: 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

치료 (Treatmzent)

다양한 약물이 HIDS 치료를 위해 시도되었으나 현재로써는 효과적인 완치 방법은 없는 실정이다. 콜히친, 스테로이드제, 면역글로불린, 싸이클로스포린, thalidomide 등은 별다른 효과를 거두지 못한 것으로 알려져 있다. 또한 mizoribine, methotrexate, 싸이클로포스파마이드, rituximab, 혈장 교환술도 효과가 없다. 문헌 보고에 의하면 simvastatin, etanercept가 부분적으로 효과를 나타낼 수 있다고는데 simvastatin은 HMG-CoA 억제제로써 콜레스테롤 합성의 대사 과정 중 상위 수준에서 메발론산의 합성을 방해하는 역할을 함으로써 효과를 나타내는 것으로 설명하고 있다. Etanercept는 TNF-a 억제제로써 TNF를 억제함으로써 열의 기간을 줄여주는데 효과가 있을 것으로 생각되고 있으며 IL-6가 염증을 일으키는데 관여할 것으로 생각된다. 따라서 약물로써 IL-6를 차단하는 치료가 앞으로 시도될 것으로 보인다.

감수 (Supervision)

서울아산병원 소아청소년과 홍수종 교수 update 2011.11