류마티스성 혈관염(Rheumatoid vasculitis), 류마티스양 혈관염 (류마티스양 혈관염)

류마티스성 혈관염(Rheumatoid vasculitis), 류마티스양 혈관염 (류마티스양 혈관염)

개요 (General Discussion)

류마티스 관절염은 만성 염증성 질환으로 주로 관절의 활막을 침범한다. 흔한 관절외 증상은 류마티스 관절염이 전신 질환이라는 것을 반영하며 어떤 환자들에서는 염증성 혈관 파괴, 즉 류마티스 혈관염으로 발현되기도 한다. 심한 류마티스성 관절염이 장기간 지속될 때 동반될 수 있는 중간 크기 혈관의 염증 반응을 말한다. 류마티스 혈관염은 임상적으로 의미가 적은 고립된 지부 허혈성 괴사로부터 생명을 위협하는 질환까지 다양한 임상상을 지닌다. 류마티스 혈관염은 전신적인 괴사성 혈관염으로 발현되기도 하는데 이런 경우에는 내장 장기의 혈관염, 다발성 단신경염, 치유되지 않는 피부 궤양 등으로 진행한다. 부검 시 류마티스 관절염 환자의 25%에서 혈관 병변이 관찰되지만 임상적으로 현저한 혈관염은 류마티스 관절염 환자의 1% 미만으로 알려져 있다. 이러한 환자들에서 위장관 침범은 20% 미만으로 보고 되고 있다. 임상적으로 현저한 위장관 류마티스 혈관염은 흔하지 않지만 발생하면 종종 치명적이다. 위장관 출혈, 복강내 출혈, 허혈성 점막 궤양, 소장 혹은 대장 경색, 장 천공등이 위장관 류마티스 혈관염의 병발증으로 보고되었다

증상 (Symptoms)

심한 류마티스성 관절염이 장기간 지속될 때 류마티스성 혈관염이 동반될 수 있다. 한 연구에서는 류마티스성 관절염 진단 후 평균 13.6년 이후에 류마티스성 혈관염이 발병한다고 보고하였으며, 5년 이내에 발병하는 경우는 매우 드물다. 류마티스성 혈관염 환아의 대부분에서 류마티스성 결절이 동반되어 있고 류마티스 인자가 강양성을 보인다. 류마티스성 혈관염은 관절염이 가장 심한 상태를 지나서 가라앉는 시기에 잘 생긴다.

류마티스성 혈관염이 잘 생기는 부위는 피부, 손가락, 말초 신경, 눈, 심장이다. 류마티스성 혈관염은 중간 크기 혈관염을 특징으로 하는데 일부에서는 작은 혈관의 침범 소견인 자반, 점상 출혈 또는 구진 등의 소견을 보일 수도 있다. 전신 증상으로는 서서히 시작되는 피로감, 근육통, 체중 감소, 발열 등이 있을 수 있다.

피부 혈관염은 90%의 환아에서 동반되는 가장 흔한 증상으로 손톱주름의 경색이나 류마티스성 결절만 단독으로 있을 경우 추가적인 치료가 필요하지는 않다. 전형적인 피부 소견은 하지의 깊은 피부궤양 소견으로 복사뼈 내외측에 잘 생긴다. 이외에도 손가락이나 발가락의 괴사가 동반될 수 있다. 혈관염에 의한 신경병증이 흔하게 동반될 수 있으며 신경에 혈액을 공급하는 혈관의 염증에 의해서 말초 신경의 경색이 유발되어 생기게 된다. 40%의 환자에서는 감각 신경의 이상이 생기고 20%의 환자에서는 운동/감각 신경의 혼합 이상이 동반될 수 있다.

신경병증의 발병은 빠른 편으로 자고 일어나서 갑자기 감각 마비나 쑤시는 듯한 느낌의 감각 신경병증이 나타나게 된다. 감각 이상이 생긴 지 수일에서 수주 뒤에 운동 신경의 경색에 의해서 근력 약화가 동반될 수 있다. 운동 신경 이상은 발병한 당일 최대로 심해져서 수주에서 수개월간 지속되다가 치료에 의해서 서서히 회복되는데 대부분 완전히 회복되지는 못한다. 회복기에 손상된 감각 신경에 의해서 심한 통증이 동반될 수 있다. 중추 신경계 침범은 매우 드문 것으로 되어 있으며 매우 심한 전신 혈관염에 동반되어 나타나거나, 치료 부작용 등의 이차 소견으로 동반될 수 있다.

현재는 치료 방법의 발달로 인해서 거의 발견되지 않는다. 눈의 침범으로 인해서 공막염이나 주변부 궤양성 각막염이 동반될 수 있다. 앞공막염은 통증과 함께 충혈 소견을 보이게 되며 미만성, 결절성, 괴사성으로 분류된다. 뒤공막염일 경우 깊은 부위의 통증과 안구 압통, 시야 흐림 등의 소견을 보일 수 있다. 주변부 궤양성 각막염은 각막의 주변부로 염증세포가 침윤하는 질환으로 괴사성 공막염과 동반되는 경우가 흔하며 각막 공막 연결 부위에 초승달 모양의 궤양이 생길 수 있다. 주변부 궤양성 각막염은 각막이 녹고 안구에 구멍이 생겨서 시력을 잃어버릴 수 있으므로 빨리 진단하여 고용량의 면역억제 요법을 시행하여야 한다. 심낭염, 부정맥 등의 심장병증을 동반할 수 있으며 관상 동맥에서도 혈관염이 생길 수 있으나 이로 인한 심근 경색은 드문 것으로 되어 있다. 호흡기 증상은 류마티스성 관절염의 관절외 증상 중 하나로 잘 동반될 수 있으나 혈관염이 호흡기를 침범하는 경우는 드물다. 폐에서 류마티스성 결절이 생길 수 있으나 이러한 환자들에서 전신 혈관염의 소견을 보이는 경우는 별로 없다. 콩팥은 피부, 말초신경, 눈에 비하여 류마티스성 관절염의 관절외 증상으로 침범되는 경우가 매우 드물다. 하지만 류마티스성 관절염 환자에서 치료 약물에 의한 급성 신세뇨관 괴사나 2차성 아밀로이드증, 막성 신병증에 의한 신증후군, 괴사성 사구체 신염, 콩팥 동맥염 등등의 콩팥 질환이 보고되는 경우도 있다.

류마티스성 혈관염에 의해서 생기는 사구체 질환은 다른 기관과는 달리 면역 침착이 거의 없는(pauci-immune) 사구체 신염으로 초승달사구체신염이 동반되기도 있다. 위장관 침범을 살펴보면 장간막 혈관염이나 위장관 혈관의 미세동맥류 등이 보고되어 있다. 동맥류 파열에 의한 출혈 및 실신, 장경색 및 장 천공, 동맥류에 의한 간내 출혈 등이 있을 수 있다.

위장관 혈관염은 류마티스 관절염의 흔하지 않은 합병증이다. 이러한 환자들은 종종 급성 장관 괴사와 천공의 증상으로 마치 급성 복부 통증 증후군처럼 발현된다. 류마티스 혈관염에 의한 장관 괴사와 천공은 죽상 동맥 경화와 색전에 의한 장관 괴사와 천공과 구분이 잘 되지는 않지만 일반적으로 다른 전신전인 임상적 증후 즉 높은 류마티스 인자, 류마티스 결절등의 소견을 보인다. 허혈성 대장염의 전형적인 임상상은 비교적 갑작스러운 심하지 않은 경련성 복통이 좌하복부에 발생하며 보통은 24 시간 이내에 혈변을 보게 되며 혈변의 양은 많지 않아 수혈이 필요하지 않은 경우가 대부분이다. 허혈성 대장염의 50%는 일과성이며 회복이 가능한데 이러한 경우 대부분 24- 48 시간 내에 증상은 소실된다. 심하게 손상을 받은 경우에는 회복에 6개월 정도가 걸리기도 한다. 허혈성 대장염은 대장의 어느 곳이든 침범할 수 있으나 비결장곡(splenic flexure), 하행 결장, S 결장 등이 잘 침범된다.

전 대장을 침범하는 경우는 허혈성 대장염의 1% 미만으로 보고 되고 있다. 대장은 소장에 비해 쉽게 허혈에 빠질 수 있는 여러 가지 조건을 가지고 있는데 소장에 비해 공급되는 혈류량의 부족, 소장에 비해 근육과 점막층의 미세혈관총(microvascular plexus)의 발달 미비, 기능성 운동에 의해 혈류의 감소 등이다.

원인 (Causes)

류마티스 혈관염의 발생과 관련된 인자로서는 1)남성, 2)증가된 류마티스 인자, 3)류마티스 혈관염 진단 일년전의 관절외 증상과 피하 결절, 4)말초 신경병증 등이 알려져 있다. 류마티스 혈관염의 조직학적 변화는 결절성 다발성 동맥염, 전신성 홍반성 루푸스와 진행성 전신성 경화증 등의 혈관 병변과 유사하다. 모든 크기의 혈관이 침범될 수 있으나 특히 소혈관의 침범이 많다. 혈관벽의 모든 층, 특히 외막(adventitia)에 림프구의 침윤이 관찰된다. 급성 장간막 혈관의 페쇄에 의한 허혈성 장질환의 예후는 류마티스 혈관염이 원인이 아닌 다른 원인이 경우에도 불량하며 대략 50%의 치사율을 가지며 류마티스 혈관염에 의한 경우에도 치사율은 60- 70%에 이른다고 보고 되고 있다.

혈관에 대한 자가 항체가 생겨서 혈관에 침착하게 되고 이로 인한 염증 반응과 세포 매개 면역 반응에 의한 조직 손상으로 류마티스성 혈관염이 유발된다고 생각되어진다. 혈관 내피 세포에 대한 자가항체는 류마티스성 혈관염 환자의 70%에서 발견되는 반면 류마티스성 관절염만 있는 환자에서는 15~20%에서만 발견된다. 이와 같은 항체의 증가 소견은 항체 의존성 세포 독성 또는 보체 매개성 과정에 의한 혈관벽의 손상을 시사한다고 볼 수 있다. 이는 류마티스 혈관염 환자에서 높은 류마티스 인자와 한랭 글로불린(cryoglobulin) 그리고 낮은 보체 역가로 그 주장을 뒷 받침하고 있다.

이러한 손상은 IgG 류마티스 인자에 의해서 더욱 악화된다. 이러한 항체들의 정확한 내피 세포내 대상 항원은 아직 밝혀지지 않았다. 유전성 위험 인자로는 HLA-C*03의 과발현이나, DRB1*0401과의 관련성이 제시되고 있다. HLA-DR4의 대립 형질(allele)중에 HLA-DRB*10401 homozygote가 류마티스 혈관염 환자의 50%에서 발견되었으며 HLA-DRB*10401 heterozygote는 20%에서 발견되어 류마티스 혈관염의 발생과 관련되어 있는 것으로 보고되고 있다.

류마티스성 혈관염의 원인은 뚜렷하지 않다. 바이러스성 감염이 제시되기도 하였으나 이를 뒷받침할 만한 증거가 부족한 상태이다. 류마티스성 혈관염의 소견과 약물 과민 반응에 의한 혈관염의 유사성을 바탕으로 글루코코르티코이드나 종양괴사인자 억제제 등의 류마티스성 관절염의 치료 약물과의 관련성도 제시되고 있다.

진단 (Diagnosis)

만성 류마티스성 관절염 환아에서 체중 감소나 발열, 피로감 등의 전신 증상이 동반되면서 하지의 피부 궤양 등 혈관염의 소견이 보일 때 류마티스성 혈관염을 의심하는 것이 중요하다. 최종 진단은 피부와 같은 침범된 부위의 조직 검사를 하여 중간 크기 혈관의 염증 소견을 확인하는 것이다. 면역 형광 검사 상 IgG, IgM, IgA 등의 면역 글로불린과 보체 등의 침착이 보인다. 근전도/신경전도 검사를 하거나 근육/신경 조직 검사를 통하여 신경염 여부를 확인할 수 있다. 특별한 이유 없이 요검사 소견이나 신기능의 이상이 동반될 경우 콩팥 조직 검사를 시행하여 면역 침착이 거의 없는(pauci-immune) 사구체 신염을 진단할 수 있다. 침샘 조직검사로 진단할 수 있다. 혈관조영술은 위장관 증상이 있을 경우 시행할 수 있으나 특징적인 소견을 보이는 경우가 드물어서 잘 시행하지 않는다. 허혈성 대장염의 진단은 임상적으로 허혈성 대장염이 의심되는 경우 증상이 나타난 지 48시간 내에 대장경 혹은 직장내시경 검사를 시행해야 하며 내시경 소견은 점막하 출혈 결절(submucocsal hemorrahgic nodule)에 의한 무지압흔상( thumbprinting)이 비교적 초기 허혈성 대장염의 특징적인 소견이다. 컴퓨터 단층 촬영에서는 침범된 대장벽의 비후를 관찰할 수 있으며 이는 비특이적인 소견으로 임상적인 소견과 종합적으로 판단하여야 한다. 증상이 발현된 후에는 혈관 촬영술상 대부분 정상 소견을 보이며 병변이 있더라도 혈관의 말단부이므로 잘 나타나지 않는다. 허혈성 대장염의 경우 대부분 금식과 정주 수액 요법으로 회복되나 장마비가 심해지거나 압통과 반발 압통이 나타나며 복부 강직이 발생하는 경우에는 장괴사로 진행되는 것을 의미함으로 수술적 중재가 필요하다.

산정특례 진단기준: 이 질환은 산정특례 대상질환이 아닙니다.

치료 (Treatmzent)

일반적 치료

경구 스테로이드 요법, 경구 azathioprine 요법, 정주 스테로이드와 cyclophosph amide의 병행 요법, 혈장 분리반출술(plasmapheresis) 요법 등이 사용되어 왔으며 혈관염의 중증 여부에 따라 다양한 치료 결과가 보고 되었다. 류마티스 혈관염은 희귀한 질환이어서 치료에 대한 무작위 이중맹검 임상 실험 결과가 보고된 바가 거의 없다. 대부분은 신경염이나 괴사, 장기 침범이 있는 경우 백혈구 파쇄성 맥관염( leukocytoclastic vasculitis) 만 있는 경우 보다 훨씬 적극적으로 치료한다. 스테로이드 정주와 azathioprine이 골수 억제, 감염, 방광염과 악성종양의 발생 등의 부작용이 적어 류마티스 혈관염의 초기 치료로 사용할 수 있다.

피부 혈관염

손톱주름의 경색 소견만 있는 경우 전신 혈관염으로 진행할 가능성이 낮기 때문에 특별한 치료 없이 증상 조절만 하면서 경과를 관찰한다. 하지의 피부 궤양이 있을 경우 젖은 거즈 등을 이용하여 육아 조직이 보이도록 가피 등을 벗겨내고 혈액 순환이 정상일 경우 압박 붕대 등을 이용하여 부종을 감소시킨다. 친수 콜로이드 폐쇄 드레싱 또는 삼출물이 동반된 경우 calcium alginate를 포함하고 있는 드레싱을 시행한다. 항생제 연고나 크림은 추천되지 않으며 국소 스테로이드 제제는 사용될 수 있지만 효과는 불분명하다. 피부 궤양이 지속될 경우 조직 검사를 시행하고 면역 억제제를 투여하며, 증상이 계속될 경우 피부 이식을 고려하게 된다. 국소적으로 성장인자를 투여하는 방법도 연구 중이다.

전신 혈관염

적극적인 치료가 필요하다. 고용량 글루코코르티코이드(메틸프레드니솔론, methylprednisolone) 1그램을 1~3일간 정주 이후 프레드니솔론(prednisolone) 1 mg/kg/일 최고 용량 80 mg/일으로 투여)와 시클로포스파미드(cyclophosphamide, 1그램을 1~3일간 정주 또는 2 mg/kg/일로 경구 투여) 혼합 요법을 주로 사용하게 된다. 시클로포스파미드를 사용하지 못할 경우 아자티오프린(azathioprine, 2 mg/kg), 메토트렉세이트(methotrexate), 종양괴사인자 억제제 등을 투여할 수 있다. 이외에 rituximab 이나 클로람부실(chlorambucil) 등을 고려할 수 있다.

감수 (Supervision)

울산대학교 서울아산병원 소아청소년과 이주훈 교수 Update : 2008.01

삼성서울병원 정형외과 심종섭 Update: 2009.8